Oncologie

Etape ale procesului de elaborare a unui medicament in oncologie

Identificarea produsului

Screening

Evaluare preclinica

Producere

Toxicologie

Farmacologie

Biochimie

Trialuri clinice de faza I, II, III, IV

Practica medicala generala

Generalitati - studii clinice

- Scopul unui trial clinic este de a dovedi validitatea si eficienta unei terapii medicale.

- Primele trialuri clinice incepute in anii 50, la copii cu leucemie acuta.

- Procesul de validare pentru introducerea in practica a unui produs medicamentos dureaza in medie 10-15 ani

- aproximativ 5 din 5000 de produse finalizeaza acest proces

Definitia trialului clinic

- Conform Agentiei Nationale a Medicamentului termenul de trial clinic, sinonim cu cel de studiu clinic, defineste orice investigatie facuta asupra unui subiect uman cu intentia de a descoperi sau verifica efectele clinice, farmacologice si/sau farmacodinamice ale unui produs de investigat si/sau de a constata reactiile adverse ale unui astfel de produs si/sau de a studia absorbtia, distributia, metabolismul si excretia produsului de investigat cu scopul constatarii sigurantei si/sau eficacitatii acestuia.

Trialuri de faza I

- Obiectivul principal este de a determina doza maxima tolerata – MTD si/sau doza minima eficienta; se studiaza profilul farmacologic al produsului (absorbtia, distributia, metabolizarea, excretia si durata de actiune).

- Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat, pe loturi mici de pacienti (de obicei sub 10), pana cand toxicitatea ajunge la un nivel predeterminat sau pana cand apare toxicitate neasteptata.

- Tipuri diferite de tumori

- Parametrii cheie ai unui trial de faza I:

» Criteriile de includere

» Doza de start si schema de crestere a dozei

» Marimea loturilor la fiecare nivel de doza

» Toxicitatea estimata la care se considera MTD

Trialuri de faza II

- Desfasurate pe cateva sute de subiecti (50-200)

- Scopul principal este de a determina eficienta produsului (rata de raspuns a unei anumite conditii patologice la adminstrarea terapiei citostatice, a radioterapiei sau a tratamentului combinat) si de a depista efectele adverse.

- Tipuri tumorale mai omogene

- Obiectivele finale pot include: raspunsul tumoral, durata raspunsului, controlul loco-regional si toxicitatea.

- Supravietuirea este un obiectiv secundar.

Trialuri de faza III

- un studiu clinic prospectiv de intindere mare (cateva sute sau mii de subiecti), ce isi propune sa evalueze o interventie experimentala in comparatie cu una standard sau de control, sau sa compare doua sau mai multe tratamente existente.

- criterii de includere ceva mai laxe, pentru a se apropia de practica curenta (de populatia generala de bolnavi)

- confirma eficienta si monitorizeaza efectele adverse (inclusiv cele tardive)

- obiective principale: supravietuirea fara semne de boala si supravietuirea globala

- doua sau mai multe “brate” sau loturi de tratament, pacientii fiind repartizati in loturi in mod randomizat (aleator - de catre computer, nu la alegerea acestora sau a investigatorului).

Trialuri de faza IV (post-marketing)

- Integrarea experientei din studiile clinice in practica generala

- Loturi mari (sute, mii)

- Loturi reprezentative pentru populatia generala

- Monitorizeaza profilul de siguranta dupa aprobarea unui medicament

Limitele studiilor clinice

- de principiu pacientii inclusi in studii clinice nu trebuie sa aiba boli coexistente sau tratamente concomitente;

- studiile evalueaza unul sau doua produse;

- sunt realizate pe o perioada limitata de timp;

- majoritatea nu sunt evaluate la varstnici;

- complianta la tratament este mai bine controlata in trialuri;

- se desfasoara pe un numar mic de pacienti si in consecinta nu sunt detectate efecte adverse rare;

- In cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare analize cumulative (metaanalize) ale mai multor trialuri similare (cu aceleasi obiective )

Designul studiilor de faza III

- Sa defineasca populatia tinta

- Sa defineasca metoda terapeutica in mod neechivoc

- Sa distribuie corect subiectii in loturile de studiu

- Sa masoare raspunsul si sa asigure uniformitatea masuratorilor la toti pacientii

- Sa minimizeze numarul subiectilor pierduti din urmarire si sa imbunatateasca complianta la tratament.

Protocolul studiului

- Cel mai important document al unui trial.

- Contine motivatia, obiectivul si logistica studiului.

- Reprezinta un acord scris intre investigatori, pacient si cercul stiintific; realizeaza legatura intre diferitii investigatori.

- De el poate depinde succesul sau esecul unui studiu.

- Deoarece abordarea terapeutica a cancerului este multidisciplinara, la elaborarea protocolului trebuie sa participe: chirurgi, oncologi medicali, radioterapeuti, radiologi, anatomo-patologi; stastiticieni medicali si informaticieni.