Imunomodularea la Animale

Sistemul imunitar este esențial pentru supraviețuirea organismelor multicelulare, datorită agresiunii permanente a agenților infecțioși (microorganisme și virusuri). Disfuncția severă congenitală sau dobândită a funcției imunitare este incompatibilă cu viața. Sistemul imunitar este tolerant față de subsțantele proprii, deoarece “a învățat” să le recunoască în timpul vieții embrionare, dar este dotat cu proprietatea de a recunoaște și de a diferenția prompt substanțele străine, fața de care se activează și le îndepartează din organism. Toleranța imunitară este rezultatul unui proces de selecție a clonelor de limfocite, selecție ce are loc în perioada dezvoltării embrionare a limfocitelor, ele fiind celulele efectoare ale răspunsului imun. După ce învață să tolereze self-ul, chiar din perioada dezvoltării embrionare, funcția imunitară realizează un permanent “control de calitate” a moleculelor self.

Așa cum aparatul genetic asigură stabilitatea și integritatea unei specii ca sistem biologic, sistemul imunitar asigură păstrarea homeostaziei biochimice a organismului.

Începând din anii ’60, interesul științific pentru imunologie a crescut considerabil din doua motive:

1) În primul rând s-a demonstrat că funcția imunitară este esențială pentru organism, insuficiența sa marind riscul infecțiilor cu

microorganisme patogene sau potențial patogene, iar disfuncția

imunitara severă este incompatibilă cu viața.

2) S-a demonstrat ca activarea funcției imunitare nu este totdeauna benefică pentru organism, ci uneori, stimularea ei determină leziuni tisulare severe, chiar ireversibile, asociate cu stările de hipersensibilitate sau inițiază evoluția unor stări patologice grave, ca de

exemplu, maladiile autoimune (29).

În general imunomodularea este definită ca un ansamblu de intervenţii corective/reglatoare ale răspunsurilor imune aberante/anormale/patologice către răspunsuri imune normale/fiziologice/echilibrate. Imunomodularea se poate deci diviza in: imunosupresie(imunodepresie) și imunostimulare.

I.MECANISME MOLECULARE DE ACȚIUNE ALE IMUNOMODULATORILOR

1.1. Imunomodularea prin intermediul receptorilor Toll like

Un moment marcant în deslușirea bazelor științifice ale unor semnalări empirice de modulare nespecifică a răspunsului imunitar l-a constituit identificarea, în anul 1980, a receptorului „Toll” de la Drosophyla melanogaster, de către biologul german Christiane Nusslein Volhard, în cursul cercetărilor sale(distinse cu premiul Nobel, în anul 1995 asupra controlului genetic al dezvoltării embrionare(23)). Spre deosebire de receptorii pentru antigen ai limfocitelor care au capacitatea de a recunoaște doar determinanții antigenici specifici, receptorii Toll"like recunosc niște structuri moleculare bine conservate care se regăsesc la un grup larg de microorganisme și care poartă denumirea de „pathogen associated molecular patterns- PAMPs (tipar molecular asociat antigenilor patogeni). Până în prezent au fost identificați 13 TLRs distincți majoritatea având localizare transmembranară cu excepția TLR3, TLR7, TLR8 si TLR9 care sunt localizați la nivelul endozomului 1(26). Cuplarea liganzilor la TLRs facilitează dimerizarea receptorilor respectivi sub formă de homo sau heterodimeri. Prin dimerizarea TLRs se activează diverse căi de transmitere intracelulară a semnalelor(34). Pe căile de transmitere dependente de MyD88 se inițiază sinteza citokinelor cu rol proinflamator. S-au identificat de asemenea unele molecule precum IRAK-M (engl. Interleukin-1-receptor-associated kinase M) asociată receptorului pentru interleukina 1 implicate în reglarea negativă a semnalelor transmise de la TLRs.

1.2. Imunomodularea prin intermediul receptorilor pentru citokine

Receptorii pentru citokine sunt în general proteine integrale ale membranei care prezintă câte un domeniu extracelular cu rol în fixarea ligandului și un domeniu citoplasmatic cu rol în transmiterea intracelulară a semnalelor(36, 37). În urma fixării citokinelor receptorii pentru citokine suferă procese de dimerizare sau oligomerizare. Majoritatea receptorilor respectivi funcționează sub formă de heterooligomeri fapt ce explică proprietățile redundante ale citokinelor. Oligomerizarea receptorilor pentru citokine induce fosforilarea unor protein kinaze din familia Janus JAK (engl. Janus protein tyrosin kinases) enzime ce au un rol cheie în transmiterea intracelulară a informației. Odată activate aceste enzime induc fosforilarea proteinelor STAT(engl. signal transducers and activators of transcription(27)). Proteinele STAT activate dimerizează în citosol și suferă o translocare la nivel nuclear unde se vor cupla cu promotori specifici activând transcripția genică. Procedeele imunomodulatoare vizează în general activarea receptorilor pentru citokine imunomodulatorii mai frecvent utilizați în acest scop fiind IL 2, factorii de stimulare a coloniilor celulare și interferonii (31). Se practică însă și blocarea receptorilor pentru citokine cu ajutorul unor antagoniți.

1.3. Imunomodularea prin intermediul receptorilor hormonali

Este bine cunoscut faptul că între sistemul imunitar și cel neuroendocrin există strânse interacțiuni moleculare, cele două sisteme fiind integrate într-o complexă rețea reglatoare prin care sunt controlate toate procesele biologice ale organismelor superioare(25, 30). În concentrații crescute glucocorticoizii exercită însă un efect supresiv asupra răspunsului imunitar adaptativ îndeosebi asupra activității LT citotoxice. Receptorii pentru glucocorticoizi participă și în mod indirect la procesele antiinflamatorii prin inducția IkB-α(engl. inhibitor κB-α) un inhibitor al factorului de transcripție nucleară kB (33,34).

1.4. Imunomodularea prin intermediul calcineurinei.

Calcineurina este o protein fosfatază citoplasmatică care se găsește îndeosebi la limfocitele T(36, 37, 38) și care este responsabilă de activarea procesului de transcripție a genei ce codifică IL-2S; a dovedit invitro că o serie de produse imunosupresive precum ciclosporina, tacrolimus, sau pimecrolimus formează prin cuplarea cu moleculele proteice de imunofilină din citosol complexe care inhibă activitatea calcineurinei diminuând astfel capacitatea funcțională a LT(1).