Etiologia Maladiilor Prionice

Gena PrP

Proteina prionica normala este sintetizata pe baza informatiei genetice continuta într-un fragment de ADN care se gaseste atât în celulele normale cât si în cele infectate, unde determina sinteza unei proteine normale, neprionice. Aceasta gena, la om, este localizata pe bratul scurt al cromozomului 20.

La mamifere, gena are trei exoni si un ORF (open reading frame) care este implicat în codificarea acestei proteine. Inactivarea sau deletia acestui ORF, în cele mai multe cazuri, are un efect nesemnificativ în dezvoltarea pre si neonatala a soarecilor, desi se stie ca expresia PrP este o conditie necesara, dar nu suficienta, pentru propagarea particulelor infectioase.

La hamsterul sirian, gena prezinta doi exoni separati de un intron de 10 kb. Exonul 1 codifica o portiune din secventa leader, situata la capatul 5., care va fi netranslata, în timp ce exonul 2 codifica pentru un ORF si secventa 3. netranslatata. La soarece, oi si sobolan, gena contine trei exoni, exonul trei fiind analog exonului doi de la hamster. Promotorii genei de la hamster si soarece contin regiuni bogate în G-C, repetate de un numar mare de ori si sunt de lipsiti de cutia TATA. Acesti nonameri G-C, reprezinta un motiv care poate functiona ca un sit de legare pentru factorul transcriptional Sp1. Analiza comparativa a cromozomului 20 la om (bratul scurt), pe care se gaseste gena, si a cromozomului 2 la soarece, a scos în evidentafaptul ca cele doua regiuni sunt omoloage, ceea ce înseamna ca aceasta gena este conservata în evolutie.

La pasari, gena contine un singur exon la nivelul caruia se gaseste un ORF, ceea ce elimina posibilitatea formarii PrPSc printr-un splicing alternativ.

Gena umana PRNP contine un singur ORF care codifica o proteina de 253 de aminoacizi. Aceasta proteina este procesata posttranslational, astfel încât are loc o rearanjare a unei secvente de 22 de aminoacizi de la capatul NH2-terminal. Acelasi lucru se întâmpla la capatul COOH, unde 23 de aminoacizi sunt rearanjati în cursul aditiei unui glicofosfatidil inozitol (GPI) care ancoreaza proteina de membrana celulara. Au fost studiate o multime de variante ale proteinei PrP, din punct de vedere al compozitiei chimice, la mai multe specii si s-a constatat ca doar secventa proteinica de la pui difera considerabil de cea umana. Din acestea se trage concluzia ca exista un grad înalt de conservare în seria animala si ca anumite functii s-au pastrat de-a lungul evolutiei.

Maladii prionice la om pot fi considerate afectiunile în care fiecare individ prezinta un progresiv declin subacut sau cronic al functiilor cognitive si motorii. De obicei, pacientii cu vârsta cuprinsa între 40-80 de ani, manifesta trasaturi clinice care permit stabilirea diagnosticului premorbid al maladiilor prionice, în special cei cu CJD.

Faptul ca 10% din aceste maladii sunt ereditare, duce la concluzia ca fondul genetic joaca un rol important. Mutatiile au loc la nivelul ORF-ului sau în regiunea codificatoare a genei, iar acest lucru a fost observat la toti pacientii cu maladii prionice mostenite. Ipoteza ca sindromul GSS ar putea fi transmis la maimute, a fost emisa prima data când s-a presupus ca scrapia, CJD si alte maladii prionice ar fi determinate de un virus. Când s-a descoperit ca mutatia la nivelul codonului 102 din gena umana, în urma careia prolina este înlocuita cu leucina este legata de aparitia maladiei GSS, s-a formulat ipoteza ca maladiile prionice sunt atât infectioase cât si genetice. Aceasta mutatie poate fi cauzata de deaminarea, în linia germinala, a unei insule CpG metilate, ceea ce duce la substitutia unei timine cu o citozina.