Sinteză în fază solidă a compușilor naturali

Introducere:

Metodele de sinteza in faza solida caracterizeaza procedurile convenabile de purificare cuplate cu oportunităţile de automatizare. Aceste atribute au fost exploatate pentru a pregăti biblioteci de molecule mici, prin abordări în paralel şi combinatoriale. O extrapolare logică a acestor eforturi este sprijinita de sinteze mai mari, mai complexe de produsi naturali şi analogi ai produsilor naturali. Astfel de eforturi sunt în concordanţă cu obiectivele industriei farmaceutice din spatele celor mai mari sinteze, deoarece, istoric, proprietăţilele unice ale produsilor naturali au oferit un,,teren fertil,, pentru descoperiri in chimia biologica si medicamente.

Acest capitol evidenţiază sinteze frumoase de produsi naturali nonoligomerici pe suport solid.

Există mai multe moduri de a pregăti biblioteci de produsi naturali

pe o fază solidă. Acestea includ (a) sinteză totală pe rasina; (b) derivarea

suporturilor de produsi naturali; şi (c) sinteze a analogilor bazate pe o schela de produsi naturali.

Această lucrare va oferi exemple din toate aceste

abordări.

Prostaglandinele

Prostaglandinele sunt substante biologic active, derivate ale acidului prostanoic cu catene lungi nesaturate; ele fac parte din grupul secretiilor care actioneaza, in cantitati foarte mici, la locul de producere, unde exista de altfel si substante antagonice care le limiteaza actiunea. Prostaglandinele sunt considerate hormoni tisulari, cu rol de mesageri chimici, dar care in starile normale nu parasesc locul de producere. Pentru prima data (1930) prostaglandinele au fost puse in evidenta in lichidul seminal. Denumirea de prostaglandine a fost data de Von Euler. In 1957 se reuseste cristalizarea si purificarea lor. Ulterior se realizeaza sinteza chimica completa, iar apoi sinteza analogului biologic (1966).

Pe baza structurii chimice prostaglandinele se impart in 4 grupe: PGA, PGB, PGE si PGF. Distributia prostaglandinelor in tesuturi variaza de la o specie la alta. Astfel, ele au fost gasite in veziculele seminale, creier, maduva spinarii, tiroida, medulosuprarenala, rinichi, cordon ombilical si lichidul amniotic. Prostata este insa foarte saraca in prostaglandine. La nivelul aparatului genital prostaglandinele se gasesc in cantitati insemnate si intr-o concentratie mai mare decat in alte tesuturi. Ele actioneaza in stransa interrelatie cu hormonii sexuali. De asemenea, bogatia aparatului genital in fibre musculare netede permite sa se presupuna ca prostaglandinele intervin si in stimularea musculaturii netede, in asa fel incat mobilitatea si contractibilitatea organelor genitale este dependenta de sistemul prostaglandinic.

Prostaglandinele sunt implicate in raspunsul imun, functionalitatea aparatului cardiovascular, reduc nivelul colesterolului si al trigliceridelor, impiedica agregarea trombocitara, si astfel scad riscul de aterosderoza, hipertensiune arteriala si infarct de miocard. Deoarece reduc viscozitatea sangelui, contribuie la imbunatatirea conditiilor de circulatie sangvina, crescand aportul de oxigen al tesuturilor.

Prostaglandinele sunt acizi grasi ce contin 20 de atomi de carbon, care, in functie de substituentii continuti, apartin mai multor serii, notate cu majuscule, de la A la I. In functie de numarul de duble legaturi, apartin la 3 serii, notate cu cifre arabe, de la 1 la 3, cifra semnificand in fapt tocmai numarul acestor duble legaturi. Obisnuit in denumirea prostaglandinelor se utilizeaza ambele criterii de identificare. In organismul uman, sunt prezente in special prostaglandine cu 2 duble legaturi, deci din seria 2.

Prostaglandinele cu o importanta clinica apartin gruparilor E2 alfa. In organism PGE2 alfa se formeaza la nivelul reticulului endoplasmatic din celulele endometriale, a veziculelor seminale si pulmonare. PGE2 alfa este un luteolitic pentru majoritatea speciilor cu exceptia primatelor. Cel mai important efect fiziologic, care este stimulat de prostaglandine este abilitatea de a contracta musculatura neteda, mai ales muschii uterului si trompelor uterine, la naştere şi în timpul menstruaţiei; concentraţia de prostaglandine în ţesuturile uterine creşte în mod substanţial. Prostaglandinele sunt, de asemenea, cardiotonice şi bronhodilatatoare. Tensiunea arteriala este redusa de prostaglandinele A si E si ridicate de prostaglandina F. Prostaglandinele A, E, si F intensifica fluxul sanguin coronarian şi renal, inhibă secreţia gastrică, şi afectează glandele endocrine, inclusiv glanda tiroida, de asemenea metabolismul ,,apa –sare,, prin modificarea procentuala a raportului Na+: K+ şi coagularea sangelui prin inhibarea agregatelor de trombocite. Precursorii prostaglandinelor sunt fosfolipidele. Ciclizarea oxidativa al atomilor de carbon rezulta în sinteza prostaglandinelor E şi F.