Antidiabetice Orale

Derivaţii de sulfoniluree (antidiabetice orale)

Clasificare:

- Generaţia I: acetohexamidă, clorpropamidă, tolazamidă, tolbutamidă

- Generaţia a II-a: glipizid, glibenclamid, gliclazid, gliquidon, glibornurid

- Generaţia a III-a: glimepirid

Acţiunea principală a tuturor sulfonilureelor este de a stimula producţia şi secreţia insulinei indusă de glucoză la nivelul celulelor β ale insulelor pancreatice Langerhans. Mecanismul de acţiune constă în legarea medicamentului de receptorii specifici pentru sulfoniluree (SUR) cu închiderea consecutivă a canalelor de potasiu dependente de ATP din membrana celulelor insulare. Aceasta duce la depolarizarea membranei şi ulterior la deschiderea canalelor de calciu voltaj-dependente. Se produce astfel un influx de calciu, care va acţiona ca mesager secundar în interiorul celululei, determinând secreţia de insulină. Mai mult decât atât, toate preparatele sulfonilureice prezintă şi un efect extrapancreatic în sensul îmbunătăţirii acţiunii periferice a insulinei. Din punct de vedere al efectului hipoglicemic acest aspect este însă prea redus la majoritatea sulfonilureicelor pentru a fi important clinic. O excepţie o constituie însă glimepiridul, unde efectul periferic joacă un rol mai important, observându-se comparativ cu restul preparatelor, nivele mai scăzute ale insulinei sangvine la acelaşi efect hipoglicemic. Acest preparat are şi avantajul unei durate lungi de acţiune (o administrare zilnică) şi a unei eliberări de insulină pe termen scurt (mai fiziologică) la mesele principale. Preparatele ce determină o eliberare insulinică mai de scurtă durată, precum glipizidul şi tolbutamidul, împreună cu gliquidonul, un preparat eliminat preponderent prin bilă, sunt din păcate puţin utilizate. O stimulare de scurtă durată a eliberării insulinei la mesele principale scade pericolul hipoglicemiilor. Mai mult decât atât, insulina este oferită mai adecvat nevoilor organismului decât în cazul substanţelor cu acţiune prelungită. O poziţie de mijloc o ocupă glimepiridul, care prezintă o acţiune de lungă durată precum şi o eliberare de insulină rapidă şi cu durată redusă la momentul meselor principale. Gliquidonul şi glimepiridul (cel din urmă cu anumite limitări) pot fi administrate şi în condiţiile unei insuficienţe renale cu condiţia monitorizării atente a parametrilor metabolici. Restul sulfonilureelor nu pot fi folosite la pacienţi cu insuficienţă renală de grad înalt (creatinină > 2mg/dl).

Sulfonilureele se utilizează ca monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip II normoponderali, precum şi în combinaţie cu inhibitori de α-glucozidază, metformin, tiazolidindione, insulină.

Noile recomandări ale Federaţiei Germane de Diabet DDG (Deutsche Diabetes- Gesellschaft) recomandă utilizarea de primă intenţie a glibenclamidului la pacienţii normoponderali, la care schimbarea stilului de viaţă nu a dus la atingerea ţintelor terapeutice. În cazul eşecului monoterapiei cu glibenclamid, se recomandă asocierea cu inhibitori de α-glucozidază sau tiazolidindione. Nu se recomandă combinaţia metformin – glibenclamid. Alte preparate des utilizate sunt glimepiridul şi gliquidonul ( la pacienţii cu insuficienţă renală).

Administrarea sulfonilureicelor se face în doze mici sau mijlocii, pornindu-se de la premiza că o stimulare maximală a celulelor β determină, pe lângă secreţia de insulină, eliberarea unui precursor potenţial aterogen (“preinsulină”). Terapia se iniţiază de obicei cu jumătate de tabletă şi în funcţie de efectul metabolic se poate creşte până la maxim 3 tablete pe zi (în funcţie de preparat). Prima doză se administrează la micul dejun; în caz de administrare a mai multor tablete, acestea se distribuie la 2 mese principale (maxim 2-0-1). Excepţie face glimepiridul, care se administrează o dată pe zi, la micul dejun (timp de înjumătăţire prelungit). În locul utilizării dozelor maximale, se recomandă combinarea timpurie cu inhibitori de α-glucozidază, tiazolidindione sau metformin (mai puţin recomandată este combinaţia metformin – glibenclamid) [10].

Tolbutamida

N-[(butilamino)-carbonil]-4 metil-benzen sulfonamidă

Indicaţii terapeutice:

Tolbuatamida este folosită în tratamentul diabetului zaharat non-insulino dependent, tipul II, în special la persoanele a căror tratament nu poate fi controlat numai prin dietă. Tolbutamida scade nivelul glicemiei prin stimularea pancreasului pentru a secreta insulină şi ajută organismul să folosească insulina eficient. Pancreasul trebuie să secrete insulină, pentru ca tolbutamida să-şi facă efectul.

Mod de administrare şi doze (adulţi şi copii), atitudine la omiterea unei doze:

Tolbutamida se prezintă sub forma unor comprimate orale, se administrează de obicei în mai multe doze, terapia prescrisă trebuie urmată exact, cu dozele prescrise, nu se întrerupe tratamentul chiar dacă simptomatologia se ameliorează.

Nu există o doză exactă pentru mentenanţa regimului în diabetul zaharat, atât pentru tolbutamidă cât şi pentru alţi derivaţi de sulfoniluree. Glicemia pacientului trebuie monitorizată periodic, pentru a determina doza minimă eficientă, doza maximă recomandată, primul eşec terapeutic (ex. scăderea inadecvată a glicemiei folosind doza maximă admisă), al doilea eşec terapeutic (ex. pierderea răspunsului hipoglicemiant după o perioadă iniţială de eficienţă). Hemoglobina glicozilată poate fi de asemenea o valoare importantă în monitorizarea răspunsului la terapie.

O periadă scurtă de tratament cu tolbutamidă poate fi suficientă în perioadele de pierdere tranzitorie a controlului glicemiei la pacienţii trataţi de obicei numai cu dietă.

Doza obişnuită de atac este de 1-2g/zi. Aceasta poate creşte sau scădea, în funcţie de răspunsul individual al fiecărui pacient. Folosirea unei doze nepotrivite poate creşte riscul apariţiei hipoglicemiei. Pacienţii ce nu aderă la regimul alimentar prescris sunt mult mai predispuşi să dea răspunsuri nesatisfăcătoare la tratament.

Dozele maxime admise sunt de 3g/zi. Dozele de menţinere sunt de obicei între 0,25-3g/zi. Doze de întreţinere peste 2g, sunt rareori necesare. Doza totală/zi poate fi luată în totalitate dimineaţa sau divizată în mai multe doze pe întreaga zi. În timp ce orice program de administrare este de obicei eficient, sistemul de doze divizate este preferat de unii clinicieni, din punctul de vedere al toleranţei digestive.

La vârstnici, debilitaţi sau malnutriţi şi pacienţi cu afecţiuni renale sau hepatice doza iniţială şi de menţinere trebuie să fie mai mică, pentru a nu produce reacţii hipoglicemice.

Terapia pacienţilor cărora li se schimbă tratamentul antidiabetic, de la un alt antidiabetic oral la tolbutamidă ar trebui să se facă conservativ, când medicamentul de la care se face transferul este altul decât clorpropamid, nu este necesară nici o perioadă de tranziţie şi nici o doză iniţială sau de atac. Când transferul se face de la clorpropamid, terapia trebuie monitorizată în primele două săptămâni, datorită retenţiei prelungite a clorpropamidei în corp şi posibilităţii ca efectul de adiţie al celor două să provoace hipoglicemie. Pacienţii ce primesc insulină 20 unităţi/zi sau mai puţin, pot fi trecuţi direct pe tolbutamidă, iar insulina întreruptă brusc. Pacienţii ce folosesc 20-40 unităţi/zi, pot începe terapia cu tolbutamidă, împreună cu o doză de insulină cu 30-50% mai mică decât cea iniţială, apoi se reduce în timp, când se observă un răspuns la tolbutamidă. La pacienţii ce primesc mai mult de 40 unităţi/zi insulină, terapia cu tolbutamidă este iniţiată o dată cu scăderea insulinei cu 20% în prima zi, apoi doza este scăzută încet, o dată cu apariţia răspunsului la tolbutamidă. Ocazional, trecerea la tolbutamidă a pacienţilor ce folosesc mai mult de 40 unităţi/zi insulină este recomandată în spitale. În această perioadă de conversie, când şi insulina şi tolbutamida sunt folosite, hipoglicemia apare foarte rar. În timpul scoaterii insulinei din schema de tratament, pacienţii trebuie testaţi pentru glicozurie şi acetonurie, de cel puţin trei ori pe zi. Apariţia acetonuriei persistente, cu glicozurie, indică faptul că pacientul prezintă tipul I de diabet şi necesită tratament cu insulină.