Tetraciclină

Introducere:

Descoperirea antibioticelor a insemnat un real progres in domeniul chimioterapiei, determinand modificari profunde ale vechilor conceptii terapeutice. Folosite in tratamentul celor mai frecvente boli infectioase, aceste medicamente au contribuit la o scadere considerabila a mortalitatii infantile si la prelungirea vietii medii a oamenilor cu cel putin 10 ani.

Au fost date multe definitii acestor medicamente, dar progresele din ultimii ani au aratat ca nici una dintre ele nu a fost corespunzatoare. In termeni mai generali , antibioticele sunt considerate astazi un grup de substante chimice organice provenite din metabolismul celulelor vii sau obtinute prin semisinteza , unele reproduse prin sinteza, care in solutii foarte diluate au proprietatea de a opri dezvoltarea si chiar de a distruge unele microorganisme. Prin aceasta definitie care este numai provizorie si departe de a fi unanim admisa, se restrange folosirea termenului de antibiotice la substantele capabile sa inhibe cresterea sau sa distruga agentii patogeni, specificandu-se ca sunt substante elaborate de celulele vii sau obtinute prin semisinteza.

Prin ,,antibioza,, , antonimul termenului ,, simbioza,, , intelegem imposibilitatea existentei si dezvoltarii simultane si asociate a doua sau mai multor organisme in aceleasi conditii. Daca aceasta imposibilitate de convietuire poate avea diferite cauze, printre acestea trebuie indeosebi mentionat faptul ca unele microorganisme pot secreta substante toxice pentru altele. Ca un termen general aceste substante au fost numite antibiotice si importanta lor in relatiile de antagonism dintre microorganisme e considerabila.

Unele observatii asupra fenomenelor de antibioza se datoresc lui Pasteur, care a aratat ca anumite bacterii aerobe nepatogene inhiba cresterea bacilului antraxului. De asemenea, V. Babes, ilustrul savant roman , a confirmat faptul ca unele bacterii aerobe, in anumite conditii sunt capabile sa produca substante care sa inhibe elementul patogen. Acela insa, care a pus in evidenta proprietatile antibiotice in sensul in care le intelegem astazi , a fost Al. Fleming. 1

Medicamentele antibiotice sunt deci utilizate pentru distrugerea agentilor patogeni. Antibioticele nu exercita o actiune antimicrobiana egala asupra tuturor germenilor patogeni. Intensitatea si extensia actiunii lor se numeste spectru bacterian. Exista antibiotice care au un spectru larg( de exemplu, tetraciclinele), actionand asupra unui mare numar de microorganisme, bacterii gram-pozitive si gram negative. De asemenea, au fost obtinute antibiotice cu un spectru ingust, avand o actiune foarte selectiva.

Cea mai mare parte a antibioticelor utilizate in terapeutica sunt produse de metabolismul actinomicetelor( ciuperci microscopice) si uneori, de catre mucegaiuri. Una dintre principalele surse pentru recoltarea diferitelor specii producatoare de antibiotice este solul, plecandu-se de la observatia ca cea mai mare parte a germenilor patogeni nu traiesc in sol.

Antibioticele sunt active in cantitati foarte mici. Din aceasta cauza, cantitatile de antibiotice sunt calculate in unitati internationale ( μ.i sau U.I). O unitate internationala este cantitatea exprimata in μg dintr-un antibiotic care actioneaza in mod eficace asupra unui agent patogen standardizat. Antibioticele au o toxicitate redusa asupra organismului uman. Se considera ca un antibiotic nu e toxic daca el nu da fenomene toxice sub 500 mg/kg corp. 2

Pentru clasificarea antibioticelor au fost luate in consideratie diferite criterii, in special de ordin fizico-chimic, chimic si biologic.

Clasificarea fizico-chimica a fost propusa avandu-se in vedere tensioactivitatea antibioticelor, dar constatandu-se ulterior ca nu exista o relatie stransa intre capacitatea de a reduce tensiunea superficiala la limita aer-apa si activitatea lor, valoarea acestei clasificari a devenit foarte relativa.

Clasificarea chimica a fost propusa avandu-se in vedere compozitia elementara. Intra-adevar, unele antibiotice au in constitutia lor numai carbon, hidrogen si oxigen, altele, cele mai numeroase, au si azot si deseori sulf sau clor, dar o asemenea clasificare este mult prea larga. Unii autori au incercat sa le incadreza in sapte mari grupe si anume: antibiotice cu structura aciclica, ciclica, aromatica, chinonica, heterociclica, de natura peptidica si cu structura incomplet cunoscuta. Avand in vedere complexitatea formulelor chimice ce se atribuie celor mai multe, o astfel de clasificare nu e satisfacatoare, deoarece nu se pot gasi relatii care sa justifice activitatea antimicrobiana.

Clasificarea biologica a fost propusa tinandu-se seama de natura microorganismelor care produc aceste substante, cat si de spectrul de activitate. Daca o clasificare bazata pe natura microorganismelor care produc antibioticele are o importanta valoare teoretica, clasificarea bazata pe cel de al doilea criteriu are o valoare practica considerabila. Tinand seama de spectrul de activitate ele pot fi impartite in trei grupe mari: antibiotice cu spectru larg, antibiotice cu spectru relativ limitat, antibiotice cu actiune specifica. Aceasta clasificare este de asemenea interpretabila. 1

Tetraciclinele ( Tetracycline)

Structura:

Formulele de structura ale tetraciclinelor naturale sunt foarte apropiate intre ele , fapt oarecum explicat prin aceea ca sunt produse de specii nu prea mult diferite de Streptomyces , cultivate pe medii de cultura care au un continut asemanator in materii nutritive. Denumirea acestui grup de antibiotice este determinata de structura lor-un nucleu naftacencarboxamidic cu patru cicluri care prezinta diferiti radicali ce definesc compusii inruditi.

Dintre reactiile de degradare care au contribuit la stabilirea structurii chimice nu va fi mentionata decat reducerea energica ( distilare uscata in prezenta pulberii de zinc), in urma careia se obtine ca produs final hidrocarbura aromatica de baza, tetracenul(naftacenul). Aceasta degradare , comuna celor trei tetracicline , demonstreaza fara indoiala prezenta scheletului de hidrocarbura tetraciclica si justifica nomenclatura acestui grup de antibiotice. 1

Dupa cum se observa, clortetraciclina contine un atom de clor iar structura cea mai simpla o are tetraciclina fara halogen si fara grupa OH. Tetraciclinele pot suferi unele modificari minore ale structurii fara pierderea activitatii. Grupele functionale pot fi eliminate fara consecinte pentru activitatea biologica. 7

Obtinere:

Denumite astfel deoarece au in structura lor chimica un nucleu format din patru cicluri condensate liniar, tetraciclinele sunt un grup de antibiotice cu spectru larg de actiune, produce de unele specii de Streptomyces. Interesul mare pe care l-au prezentat inca de la inceput a determinat studii aprofundate, atat in ceea ce priveste activitatea antibacteriana si toxicitatea lor, cat mai ales in ceea ce priveste structura chimica. Posibilitatea de obtinere prin semisinteza a unor derivati cu calitati deosebite a facut ca acest grup de antibiotice sa devina destul de numeros. Astazi nu se mai poate face o deosebire neta intre tetraciclinele naturale si cele de semisinteza, deoarece unele dintre acestea din urma au fost obtinute prin extractie din mediile de cultura si invers. Cele trei antibiotice izolate initial in perioada 1948-1953, clortetraciclina, oxitetraciclina si tetraciclina sunt considerate tetracicline naturale.