Protooncogenele

Protooncogenele

grupa8,seria 1

Oncogenele, Protogenele si antioncogenele

Recent, doi cercetatori americani (M. S. Colett si R. l. Erikson, 1978) au demonstrat ca formarea unei celule normale in celula canceroasa la pasari se realizeaza cu ajutorul unei gene denumita de ei oncogena. Este vorba de oncogena src (de la sarcom) prezentata in genomul virusului sarcomului Rous, care determina transformarea maligna a celulelor. Oncogena src determina sinteza unei oncoproteine src care este o proteinkinaza, adica o enzima care determina fosforizarea tirozinei din molecula proteica, astfel ca celulele transformate contin de cca 10 ori mai multe fosfotirozine comparativ cu cele normale. Ulterior, s-a descoperit ca si in cazul altor oncogene ( yes, fgr, abl, fes, si ros) are loc folosirea tirozinei. Este vorba de o familie multigenica ce cuprinde toate genele ce determina sinteza unor proteinkinaze si care provin dintr-o singura gena ancestrala.

Gena modificata ce determina aparitia cancerului se cheama oncogena, iar gena originara (normala) este denumita protooncogena (de la grecescul onkos "tumoare"). Exista si antioncogene sau gene supresoare tumorale, care determina inactivitatea sau deletia oncogenei.

Protononcogene si antioncogene umane

Deoarece protooncogenele au o activitate legata de reglajul cresterii si diviziunii celulare, prin transformarea lor in oncogene active are loc un proces de diviziune celulara anormala si aparitia diverselor tipuri de cancer.

Sistemul de control al diviziunii este mediat de factori de crestere si inhibitori extracelulari. S-au identificat astfel doua proteine care sunt factori de crestere si anume: factorul de crestere epidermal (EGF) si factorul de crestere derivat sin plachete (PDGF) care, adaugati la o cultura de celule ce nu se divide, stimuleaza celulele pentru EGH si PDGF este capabila sa se cupleze si cu proteinele care au fosforizat tirozina. Se poate astfel observa ca proteinkinazele codificate de unele oncogene actioneaza la nivelul reglajului genetic al controlului diviziunii celulare. Pana in prezent au fost identificate cca 60 de protooncogene, iar unele au fost localizate precis pe diferiti cromozomi umani.

Transformarea unei celule normale intr-o celula tumorala este un proces alcatuit din mai multe evenimente independente. Astfel, este nevoie de cel putin doua oncogene, iar in unele cazuri chiar de mai multe, care sufera fenomene mutationale si devin active. De pilda, combinatia oncogenelor ras si myc cu rol complementar poate transforma celula normala intr-una tumorala. Demonstratia pentru acest tip de transformares-a realizat experimental cu doua linii de soareci transgenici, una care poseda oncogena ras si alta, oncogena myc. Prin incrucisarea acestor linii, 25% dintre descendenti prezentau ambele oncogene, fapt pentru care dezvoltau tumori ale mameloanelor in decurs de o luna, mault mai repede ca ambele linii parentale care dezvolta astfel de tumori in 3-6 luni.

Cercetari epidemiologice ale cancerelor umane au demonstrat statistic cresterea frecventei cu varsta, numarul estimat de evenimente independente necesare fiind de 4-6. Dintre aceste evenimente fac parte activarea unor oncogene si pierderea genelor supresor-tumorale, adica a unor antioncogene. Pe cromozomul 11 uman exista o astfel de antioncogena, incat insertia cromozomului 11 intr-o celula tumorala determina revenirea acestuia la normal. Un exemplu de gena supresoare a oncogenezei este krev-1.

Fig. 1. Functionarea antioncogenei Krev-1 supresoare a oncogenezei.

Antioncogenele sau genele supresor-tumorale coddifica proteinele care inhiba inmultirea celulelor. Mutatiile acestor gene sunt recesive si afecteaza inmultirea celulelor numai atunci cand ambele gene de pe cromozomii pereche sufera mutatii.

In anii ' 80 s-a demonstrat ca mutatii atat ale protooncogenelorcat si ale antioncogenelor participa la aparitia cancerului, atunci cand aceste mutatii se acumuleaza in acelasi celula.

Pentru realizarea ciclului celular see realizeaza un control enzimatic la trecerea de faza G1 in faza S. In felul acesta o celula anormala cu gene diferite nu poate continua ciclul pentru a da nastere unor celule anormale. Acest control se realizeaza cu ajutorul unor enzime kinaze denumite CDk (Cyclin Dependent Kinases), care modifica activitatea enzimelor prin fosforilare. Activitatea enzimelor respective este stimulata de proteine reglatoare denumite cicline, cu care se asociaza formand complexe moleculare.

In acest proces de trecere de la faza G1 la faza S un rol important il joaca o molecula fosforilata de CDK denumita proteina Rb (de la retinoblastom, o tumoare maligna a ochiului). Cand nu este fosforilata, proteina Rb franeaza multiplicarea celulelor normale, care raman blocate in faza G1. Recent a fost identificata o familie de molecule capabile sa inhibe moleculele CDK, inhibitori denumiti CKJ (inhibitori de proteinkinaze dependente de cicline). deci enzimele-cheie implicate in trecerea de la faza G1 la faza S, denumite CKK, sunt activate de cicline si inhibate de CKI.

Un prim inhibitor este proteina p21 prezenta in toate tipurile celulare; ea blocheaza activitatea kinazei Rb. Celula ramane blocata astfel in G1.

Proteina p21 inhiba totodata activitatea unei proteine necesare sintezei ADN in faza S. Atubci cand ADN unei celule este afectat, sinteza proteinei p21 este stimulata de produsul unei antioncogene care este proteina p53. Ca urmare, celula nu poate trece in faza S atata timp cat genomul nu este reparat.

Un alt inhibitor este proteina p16 careprin prezenta sa impiedica formarea complexului intre CDK si Ciclina. Mutatii si deletii ale genei ce sintetizeaza p16 au fost identificate in celule tumorale umane.

O alta gena apropiata plasata intr-o regiune modificata a cromozomului 9 din celulele tumorale codifica o proteina inhibitoare p15, inrudita cu p16. Cele doua gene sunt autentice antioncogene.

Supraproductia artificiala de proteina p21 in celule tumorale in vitro blocheaza proliferarea lor. Similar proteina p16 blocheaza intrarea celulelor canceroase in faza S. Se incearca in prezent elaborarea de medicamente anticanceroase care sa controleze ciclul celular.