Tehnică Farmaceutică

CURS NR 1

CARACTERISTICI DESPRE PARENTERALE

Lipsa particulelor insolubile:

Injectabilele – trebuie să fie perfect limpezi şi practic lipsite de particule (praf, fibre, scame, plastomeri, talc, amidon, bacterii şi fungi şi cristale). Lipsa particulelor insolubile se asigură prin filtrare clarifiantă.

Sursele de impurificare – sunt spaţiile de producţie, apa distilată, sacii din material plastic, perfuzoarele, fiolele sau flacoanele din sticlă, dopurile de cauciuc, echipamentul de producţie, din procesul de cântărire sau prin deschiderea flacoanelor sau fiolelor.

În cazul injectării intramusculare şi subcutanat particulele se digeră sau sunt închistate (închise), însă pot declanşa un fenomen cancerigen. La administrarea intravenoasă nu apar reacţii secundare dacă injectarea se face lent. În caz contrar se produce şoc până la şoc mortal datorită apariţiei de cristale aciculare.

Particulele de substanţă activă mai mari de 10 micrometri provoacă microtromboze şi granuloame.

Apirogenitatea

Pentru preparatele parenterale absenţa pirogenelor este o condiţie obligatorie (mai ales pentru injectabilele cu un volum mai mare de 15 mililitri).

Pirogenele – sunt substanţe ce produc creşterea temperaturii brusc. Aceste pirogene sunt secretate de microorganisme. Dacă totuşi soluţia conţine substanţe pirogene la o oră după injectare apar frisoane intense, cianoză, puls rapid, cefalee, scăderea tensiunii arteriale, dureri lombare şi o temperatură de 400 C. Aceste fenomene dispar în timp de 4 – 12 ore de la administrare.

Conform Farmacopeei Europene o soluţie pirogenă este o soluţie care injectată la iepuri în cantitate de 10 miligrame / kilogram masă corporală provoacă o creştere a temperaturii de 0.60 C sau mai mult de 1.40 C în total la 3 iepuri. În general pirogenele provin de la bacteriile Gram negative, dar pot proveni şi de la ciuperci, levuri sau de la bacterii Gram pozitive.

Bacteriile Gram pozitive au o putere pirogenă de 100000 de ori mai slabă decât bacteriile Gram negative.

Activitatea peretogenă (piros = foc, căldură) – se datorează părţii legate de endotoxina peretelui bacterian.

Proprietăţile endotoxinei:

• Sunt termostabile şi rezistente la sterilizarea prin autoclavare.

• Pot fi distruse prin căldură uscată cu temperaturi ridicate de 180 – 2000 C.

• Trec prin cea mai mare parte a filtrelor utilizate pentru soluţiile injectabile.

• Pot fi absorbite de unele substanţe.

• Sunt toxice şi au activitate imunologică şi serologică.

• Produc leucopenii (inducând toleranţa).

• Stimulează rezistenţa specifică prin stimularea producerii de interferon.

Sursele de pirogene:

• Contaminarea materiilor prime.

• Contaminarea apei distilate.

• Contaminarea utilajelor tehnologice.

• Contaminarea personalului operator.

• Contaminarea microflorei spaţiilor de producţie.

• Contaminarea recipientele de condiţionare.

Metode de depirogenare:

Metodele de depirogenare se împart în 2 categorii şi anume:

1. Prin inactivarea endotoxinelor:

• Prin hidroliză acidă sau alcalină.

• Prin hidroliză spontană.

• Prin reacţii de alchilare.

• Prin căldură uscată (materiale).

• Prin căldură umedă dar asociată cu antioxidanţi (peroxidul de hidrogen, permanganatul de potasiu, hipocloritul de sodiu sau unele chinone).

2. Prin eliminarea pirogenelor:

• Prin absorbţie fizică (cu cărbune activ, cu sulfat de bariu, caolin, kiselgur).

• Prin atracţie electrostatică.

• Prin interacţiuni hidrofobe de polimeri hidrofobi (polietilena, teflonul).

• Prin distilare.

• Prin filtrare şi ultrafiltrare.

• Prin procedeul de osmoză inversă.

Izotonia – se referă la aceeaşi presiune osmotică a soluţiei comparativ cu presiunea osmotică a sângelui (concentraţie molară). Să fie compatibile cu eritrocitele. Soluţiile de aceeaşi concentraţie molară la aceeaşi temperatură au aceeaşi presiune osmotică şi acelaşi punct de congelare (punct crioscopic).

Preparatele injectabile apoase – se izotonizează cu ajutorul clorurii de sodiu sau a altor substanţe.

Masa substanţelor izotonizante se calculează conform formulei:

m = {[0.2308 – (c * i + c1 * i1 + c2 * i2 + ... + cn * in)] / i} * Mr

m – este masa substanţei de izotonizat.

c, c1, c2, ... ,cn – raportul dintre concentraţia la mie şi masa substanţei izotonizante.

Mr – masa moleculară relativă a substanţei izotonizante.

i, i1, i2, ... , in – coeficientul de disociere a substanţelor din soluţia de izotonizat.

i – coeficientul de izotoniere a substanţei de izotonizat.

Conform Farmacopeei Române X izotonizarea este obligatorie în cazul soluţiilor injectabile cu un volum mai mare de 5 mililitri.

Excepţie de la regula izotonizării fac soluţiile coloidale.

Izohidria – se referă la acelaşi pH. Trebuie să fie acelaşi pH ca a sângelui şi a lichidului cefalo – rahidian 7.35 – 7.40. Pentru marea majoritate a substanţelor medicamentoase acest pH nu asigură stabilitatea medicamentului, astfel Farmacopeea Română X încadrează limitele de pH între 2.5 – 9.5.

Euhidria – se referă la valoarea pH-lui pentru care medicamentul are stabilitate fizico – chimică, microbiologică şi biologică optimă.

Substanţe tampon – sunt substanţe fiziologice compatibile cu calea de administrare şi sunt neiritante şi netoxice. De obicei aceste amestecuri tampon sunt formate din 2 substanţe cu pH apropiat.

Stabilitatea – se raportează la o concentraţie constantă în substanţă activă (se cercetează produşii de degradare). Pentru o bună stabilitate păstrarea parenteralelor se face la loc uscat, răcoros, ferit de lumină (la temperaturi nu mai mari de 40 C). Excepţie făcând cele care cer condiţii speciale.