Curs Fiziopatologie

Sunt: CHEMOTACTISMUL, FAGOCITOZA si CITOTOXICITATEA OXIGEN DEPENDENTA Aceste functii se exercita numai la nivel tisular,dupa ce aceste celule au fost atrase si activate metabolic de o serie de mediatori solubili eliberati :difuz si in cantitati reduse in cond. fiziol sau local si in cantitati crescute in cond. pat

A)CHEMOTACTISMUL

Reprezinta proprietatea fundamentala a celulelor proinflamatorii de a se deplasa de la niv. peretelui vasc.,unde au aredat,pana in centrul focarului inflamator,deplasare ce se face strict de-a lungul unui gradient de subst. chemoatractante ce atrag,activeaza metabolic si directioneaza deplsarea cel.proinflamatorii.

In functie de momentul de aparitue al substantelor chemoatractante se clasifica in:

a)Subst.chemoatractante de linia I = o serie de componente ale complementului activat:C3a;C5a(anafilatoxina) C5b;C6;C7-asamblate intr-un complex Trimolecular

b)Substante chemoatractante de linia aII-a = leucotriene (LT B4), PAF(factorul de activare plachetara), mediatori rezultati din activarea coagularii(kalikreina,fibrinopeptidul 3), diferite citokine(cea mai puternica este IL8), diferiti compusi rezultati din metabolismul bacterian(ex.FLM=formil-metil-leucil peptidul), diferite peptide rezultate din degradarea locala a unor proteine proprii, lipopolizaharide

Deplasarea directa a celulelor proinflamatorii catre centrul focarului presupune 2 procese simultane: emiterea de pseudopode si activarea (in cadrul activarii metabolice generale a cel.) contractilitatii actino-miozinice a citoscheletului celulelor fagocitare.)

1)EMITEREA DE PSEUDOPODE

Are la baza polimerizarea moleculelor de actina globulara sub forma unui gel de actina

(actina filamentoasa).Prin aceasta se creste conc. proteica intr-o anumita zona celulara.

Acest gel se va imbiba cu apa=> ii va creste presinea coloidosmotica=>ii va creste volu-

mul=>exercitarea spre mb. cel.a unei forte proplusive ce sta la baza emiterii pseudopodului.

Formarea gelului este controlata de inductori si inhibitori:

Profilina = proteina bazica cu localizare submb. si cu greutate molec. de 20Kda, are proprietatea de a lega,a capta, a transporta si de a ceda monomerii de actina la locusurile de polimerizare situate la niv.submb.Are o activitate ciclica:este activa cand se activeaza metabolic, pe calea PLC=>se permite astfel formarea gelului.Cand celula este in repaos profilina este inactiva.

Gelsolina = proteina bazica cu grutate molec.de 80Kda,cu localizare citoplasm. are efecte inverse profilinei=>se opune polim. Actinei sifavorizeaza depolim. filamentelor deja formate, are activitate ciclica inversa profilinei

ABP(actine binding protein) = proteina cu localizare submb.ce se comporta ca puncte nodale unde se insera filamentele de actina formate in toate directiile,incat gelul de actina este in final structurat ca o retea 3D

Emiterea de pseudopode este asemanatoare cu urmatoarele fenomene:

a)repozitionarea receptorilor mb. pt. substantele chemoatractante: cand cel. Fogocitare vin in contact cu subst.chemoatractante se produce o miscare de translatie a receptorilor mb., acestia concentrandu-se in zona mb. ce vine in contact cu sursa de factori chemoatractanti=fenomen de copping(se constituie o calota de receptori pt. factorii chemoatractanti) -permite ca cel. fagocitara sa sesizeze conc. extrem de mici de factori chemoatractant. Concentratia de receptori pe o anumita zona mb. face ca dupa fixarea factorilor chemoatractanti pe receptorii respectivi sa se produca niste modificari conformationale in str. acestor receptori ce sunt trnsmise prin segm.lor intramb. pana la PLC locala(PLC din zona adiacenta calotei de receptori)=>se activeaza o PLC localizata intr-un anumit punct pe mb de aceea gelul de actina se va forma strict localizat ,in zona mb. ce a venit in conctact cu gradient de factori chemoatractanti.

b)fixarea pseudopodelor emise , de diferite structuri tri/tetrapeptidice din compozitia colagenului tisular- pseudopodele au pe mb. lor integrina VLA4 prin care se fixeaza pe tripeptide ca Arg-Gly-Asp,sau pe tetrapeptide ca Arg-Gly-Asp-Ser- aceasta fixare in structurile tisulare asociata cu contractilitatea actinomiozinica a fagocitului face ca pseudopodul sa se agate succesiv =>fagocitul se deplaseaza succesiv spre conc. maxima a factorilor atractanti

B)FAGOCITOZA

Are 3 subeape:

A) CAPTAREA: Se capteaza: celule strine (bacterii,virusuri), celule somaticeproprii alterate structural/functional. Acestea sunt captate deoarece fagocitul detine receptori mb. care recunosc si leaga o serie de factori solubiil care s-au depozitat pe diferite particule Acesti factori solubili depozitatise numesc OPSONINE-cele mai importante sunt:

-Componentul C3b: Se formeaza si in conditii normale ,dar in cantitati reduse,prin functionarea continua a caii alterne a complementului Are capacitate de a se fixa pe diferite mb. celulare deoarece in str. lui exista o grupare tiol-esterica electronofila:aceasta grupare se laega foarte usor de gruparile nucleofile(care cedeaza electroni)gr. NH2 ale prot.mb gr.OH ale str. gluc mb Se leaga de mb. numai daca celula nu detine mecanisme sau receptori care sa se opuna acestei legari.Celulele bacteriene si virale nu au asemenea mecanismne.Celulele somatice prezinta receptori ce se opun fixarii C3b. Cand calula este alterata acesti receptori:fie nu se sintetizaeza fie nu se exprima la suprafata mb fie prezinta anomalii. Particula respectiva este captata la suprafata cel. fagocitera prin. intermediul C3b deoarece are preceptori pt. acesta (CR3 si CR4 ce apartin b2 integrinelor).

-IgG: Recunoaste si se leaga de anumite structuri Ag. prezente la suprafata mb. Bacteriene / virale. Recunoaste si seleaga de anumite structuri Ag ale mb. unei cel somatice expuse datorita alterarilor celulare structurale/functionale. Se leaga de Ag mb. prin segmentele Fab. Captarea aprticulelor opsonizate cu IgG la suprafata cel fagocitare se face cu ajutorul unr receptori mb. care leaga fragmentul Fc al IgG.Fixarea particulelor opsonizate de R mb. produce modificari conformationale ce se transmit prin seg. Intramb. al acestui R. pana la PLC=>activarea fagocitului se face supluimentar si pe acesta cale.

B) ENDOCITAREA PARTICULELOR CAPTATE : Se realizeaza prin mici invaginari ale mb. ce inglobeaza particulele captate, sub forma unor vezicule=FAGOZOMI Mai multi fagozomi se unesc intr-o vezicula=ENDOZOM Endozomii sunt initial periferici,avansand progresiv ,in timp, catre centrul cit. unde vor fuziona cu lizozomii=>ENDOLIZOZOMI

Rolul endozomilor:

1) asigura trasnportul mat. captat la suprafata cel. pana la niv. lizozomilor ce contin dif. enzime implicate in digestie

2) asigura o prelucrare nespecifica si slaba a materialului continut; acesta prelucrare se datoreaza pH acid din citoplasma fagocitilui/endozomului; pH acid rez.deoarece in cadrul activarii metabolice generale este stimulata glicoliza=>ac. lactic ce se acumuleaza. Odata cu fuziunea endozom-lizozom are loc deversarea continutului lizozomal in endosom=>etapa a III-a a fagocitozei.

C) PRELUCRAREA MATERIALULUI ENDOCITAT Enzimele lizozomale,ce sunt continute in granulele primare(azurofile) ale fagocitelor sunt activate nespecific de pH-ul acid al endozomilor. Enzimele proteolitice scindeaza diferite leg. Proteice. Hidrolazele acide scindeaza diferite leg. prin hidroliza Microperoxidazele descompun peroxizii, Proteinele cationice au proprietati de detergent =>ataca str. lipidice ale materiallui endocitat. Lizozimul are actiune antibacteriana. Fata de aceste enzime monocitele si macrofagele poseda in lizozomii lor: Nucleaze, Glicozidaze, Sulfataze, Fosfataze. Prelucrarea enzimatica a materialului este specifica pe diferite str.bioch. Cel. fagocitare detin si granulatii secundare(ce nu sunt lizozomale) =depozite de receptori(ex.cep.pt.CR3siCR4) sau dep.pt.un anumit component al NADPHoxidazei(comp.ce alc. cit.B205)

Enzimele lizozomale devarsate in cantitate suficient de mare conduc la afectarea celulei fagocitare=>liza ei si eliberarea acestoir enzime in ext.=>aparitia microleziunilor str. invecinate (teoretic).

Practic in focar apar o serie de proteinenzime ce se opun acestor enzime lizozomale:ex. antiproteaze ce blocheza efectele enzimelor proteolitice a1-antitripsina si a2-macroglobulina ajung din sange in focar deoarece aici permeabilitatea vasc.este foarte crescuta

C) CITOTOXICITATEA OXIGEN DEPENDENTA

Are la baza formarea de catre cel. fagocitare activate a aunor radicali libari ai O2 ce concura in mod nespecific la degradarea intracel. a str. chimice ale materialului fagocitat,insa in acelas timp au loc si scurgeri ale acestor radicali in afra cel. fagocitare ,incat exista posibilitatea de aparirie de alterari tisulare prin acesti radicali liberi.Dar, la niv. tisular ajung din circulatie,prin cresterea permeabilitatii local, o serie de factori blocanti ai rad. liberi de O2(de nat. enzimatica)=>nu se permite extinderea liziunii.

Cuprinde 3 mecanisme principale: 1)activarea NADPH-oxidazei

2)activarea mieloproxidazei

3)generarea unor radicali libari ai O2 si N2.

1)Activarea NADPH-oxidazei: = enzima cu localizare mb.(la nivelul mb. cel. dar si la nivelul mb.endotelile este alc din 5 subunitati;in functie de siture fata de mb. acestea se impart in: