Ingineria Proceselor - Diazepam

CAP.I. Introducere

Diazepamul este o diazepină ce acţionează ca sedativ şi calmant al sistemului nervos central. Este folosit în principal în stările de anxietate şi este un sedativ eficient. Acest medicament are proprietăţi de relaxare a muşchilor (Diamantis & Kletzin, 1966) şi are efecte minore asupra sistemului cardiovascular (Baldessarini, 1980). Utilizarea pe timp îndelungat poate cauza dependenţă şi un sindrom de contractare, care poate include convulsii.

Diazepamul este eficient în tratarea convulsiilor de diferite cauze (Pieri ş.a., 1981); totuşi toleranţa la efectele anticonvulsive ale benzodiazepinelor poate creşte, şi în consecinţă, benzodiazepinele sunt rareori utilizate în tratarea pe termen lung a epilepsiei (Sellström, 1992).

Principalul loc de acţiune a diazepamului, ca şi a altor benzodiazepine, este la receptorul acidul gama – aminobutiric (GABA). Receptorul GABAA este un ligand-barieră a ionului clorură şi aparţine unei mari familii de receptoricare includ de asemenea receptorul nicotinic acetilcolină şi receptorul glicină (Ortells & Lunt, 1995). GABA este principalul inhibitor neurotransmiţător al sistemului nervos central al mamiferelor. Benzodiazepinele inclusiv diazepamul modifică GABA legîndu-l la receptorul GABAA în mod allosteric dar aceste medicamente nu activează în mod direct receptorii (Charney ş.a, 2001), care poate avea importanţă parţială pentru protecţia lor. De aceea benzodiazepinele pot fi examinate ca mărind efectele receptorilor GABA in sistemul nervos central (Costa & Guidotti, 1979). Astfel, benzodizepinele fac posibil controlul endogen al sistemului nervos central împotriva hiper-excitaţiei (Sellström, 1992) şi inhibă căile calciului (Rampe ş. a., 1987). Descoperirea receptorilor benzodiazepinici specifici în sistemul nervos central a condus şi la dezvoltarea unui antagonist specific eficient (flumazenil). Receptorul GABAA este format din cinci subunităţi şi unele din acestea au fost clonate. Este probabil ca majoritatea receptorilor sunt compuşi din alfa, beta şi gama subunităţi dar pot exista şi alte subunităţi (delta, epsilon, pi). S-a sugerat că diferitele acţiuni ale benzodiazepinelor pot fi mediate de diferite subtipuri de receptori GABAA (Johnston, 1996 şi Sieghart & Sperk, 2002).

O metodă de sinteză a diazepamului a fost descrisă de Sternbach şi colab. în 1961. Clorura de benzil reacţionează cu p-cloroanilină cu formare de 2-amino-5-clorobenzofenonă. Aceasta este transformată la oximă cu hidroxilamină. După ciclizare cu clorură de cloroacetil şi mărirea inelului prin tratament cu alcalii, 7-cloro-1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onă-4-oxid este redus şi metilat la diazepam.

CAP. II. Caracteristicile produsului finit

1. Denumirea şi formula chimică a medicamentului

Denumire internaţională: Diazepam

Sinonime: Metil diazepinonă, diacepin

Denumire IUPAC: 7-clor-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2 onă

Număr CAS: 439-14-5

Formulă chimică: C16H13ClN20

Masă moleculară: 284.74

2. Proprietăţi fizico-chimice

Punct de topire: 131-135 0C

Stare fizică: Diazepamul se prezintă sub formă de cristale albe sau gălbui. Este lipsit de gust dar după consum are gust amar.

Solubilitate: Solubil în apă (1:333), etanol (1:25) şi cloroform (1:2)

pKa: 3.4

pH: Soluţia intravenoasă standard (5 mg/mL) are un pH de 6.2-6.9 (McEvoy, 2003)

Incompatibilităţi farmaceutice: Diazepamul nu trebuie amestecat cu alte medicamente în aceeaşi soluţie infuzabilă sau în aceeaşi seringă (Roche, 1988a) deoarece există numeroase incompatibilităţi (Trissel,2003).

Diazepamul trebuie protejat de lumină. Roche prevede un termen de valabilitate a fiolelor de 3 ani şi recomandă depozitarea la o temperatură de 30 0C (Roche, 1988a). Soluţia injectabilă îşi păstrează potenţialul timp de 3 luni la temperatura camerei când este ambalată în casete cilindrice (Levin et al., 1973). Diazepamul poate fi absorbit pe suprafeţe plastice.

CAP. III. Caracteristicile materiilor prime şi auxiliare

Caracteristicile materiilor prime folosite:

- alcool etilic absolut:

- lichid incolor cu gust arzător;

- are densitatea 0,8 g/cm3 la 78 0C;

- se dizolvă în apă în orice proporţie;

- arde cu o flacără albastră cu formare de CO2 şi H2O degajându-se o însemnată de căldură

- glicocol: