Reglarea epigenetică a programului de termogeneză a țesutului adipos

Spre deosebire de țesutul adipos alb (WAT), care stochează energia sub formă de trigliceride, țesutul adipos brun (BAT) disipează energia prin producerea de căldură pentru a menține temperatura corporală prin arderea glucozei și a acizilor grași, într-un proces numit termogeneză adaptativă. Prezența țesutului adipos termogenic și efectele benefice ale acestuia în menținerea greutății corporale și a homeostazei glucozei și lipidelor, a crescut interesul pentru înțelegerea procesului reglării termogenezei.

Elucidarea mecanismelor reglatorii care stau la baza programului de termogeneză a țesutului adipos pot oferi informații de o importanță majoră pentru terapia obezității și diabetului. Acest studiu epigenetic este focusat pe studiul metilărilor la nivelul ADN și modificărilor suferite de histone.

2. Adipocitele brune și bej și termogeneza adaptativă

BAT este un depozit adipos cu capacitatea de a regla temperatura corpului prin termogeneză adaptativă. La nivelul membranei interne a mitocondriior de la nivelul BAT se găsește proteina UCP1 (proteină de decuplare a fosforilării oxidative) care contribuie la disiparea energiei sub formă de căldură (prin stoparea sintezei ATP). În plus, în cazul expunerii la frig sau în cazul activării receptorilor β adrenergici (β-AR) au fost detectate la nivelul țesutului adipos alb și alte tipuri de adipocite care exprimă UCP1, acestea fiind numite adipocite bej. Este cunoscut faptul că BAT este caracteristic bebelușilor pentru a menține temperatura corpului (în copilărie având loc o involuție rapidă a acestui tip de țesut). Recent s-au detectat depuneri substanțiale ale acestui tip de țesut adipos termogenic și la adulți (expuși la frig sau datorită activării β-AR), iar masa sporită a acestor depozite a fost asociată cu o greutate corporală mai scăzută și o îmbunătățire a homeostazei glucozei și lipidelor (Taube și colab., 2015).

Adipocitele bej pot exprima UCP1 (molecula responsabilă de funcția termogenică a țesutului adipos) la același nivel cu cele brune și astfel devin termogene. Totuși, ele nu par să provină din aceeași linie celulară și încă se dezbate eventuala formare a adipocitelor bej din diferențierea de novo a precursorilor sau dacă apar din transdiferențierea adipocitelor mature albe. Având în vedere beneficiile metabolice ale creșterii consumului de energie și ale homeostazei glucozei, interesul este îndreptat spre elucidarea căilor de semnalizare și mecanismele care reglează programul de termogeneză a țesutului adipos.

PRDM16 este una dintre genele a cărei expresie este puternic corelată cu fenotipul brun, atât in vitro cât și in vivo. La șoarecii transgenici care supraexprimă PRDM16 în toate depozitele adipoase s-au descoperit adipocite bej în WAT și s-a înregistrat un nivel crescut de disipare a energiei. În timp ce deleția genei PRDM16 la nivelul tuturor depozitelor adipoase a afectat funcția adipocitelor bej, deleția acesteia în celulele precursoare din țesutul adipos brun (prin acțiunea Myf5-Cre) a demonstrat rolul în menținerea BAT, dar nu și în dezvoltarea lui.

Așadar, BAT este corelat cu UCP1, PRDM16 și PPARg (receptor activator proliferator peroxizomic gamma). Tratamentul cu agoniști PPARg la șoareci induce exprimarea UCP1 și a altor gene termogenice prin stabilizarea PRDM16, acest lucru favorizând apariția adipocitelor bej. Programul de termogeneză a țesutului adipos este favorizat și de EBF2, un factor transcripțional exprimat în adipocitele brune și bej care se leagă specific la nivelul situsurilor din apropierea PPARg. Un alt factor de transcripție important este IRF4 care interacționează cu alți factori cheie pentru a activa genele termogenice în adipocitele brune (Kajimura și colab., 2015). Supraexpresia IRF4 în toate depozitele adipoase favorizează termogeneza, determinând astfel rezistența la obezitate indusă de dietă, iar eliminarea acestui factor blochează formarea adipocitelor bej și conduce la o scădere a termogenezei și a consumului de energie. Un alt factor de transcripție care produce efecte asemănatoare este Zfp516 (interacționează cu PRDM16) ce conține motive zinc-finger. Acesta este indus de expunerea la rece și stimularea β-AR și activează numeroase gene, incluzând UCP1 și PGC1.

3. Modificări epigenetice pentru activarea genelor termogenice și biogeneza adipocitelor termogenice

Reglarea epigenetică este un mecanism ereditar care afectează transcripția genei fără schimbări majore ale secvenței ADN. Aceasta constă în principal în metilarea ADN și modificarea histonelor. Rolul reglării epigenetice la nivelul genelor din BAT și termogeneză a fost descoperit, însă studiul noilor reglatori ai adipocitelor termogenice nu este avansat (tab.1).

Tabelul 1. Modificări epigenetice la nivelul adipocitelor (Sambeat și colab., 2017).

3.1. Metilarea ADN

Studiile in vitro au arătat un rol al metilării ADN în angajarea celulelor precursoare în linia de adipocite. Tratamentul fibroblastelor de șoarece cu un inhibitor (metilare ADN) a demonstrat că poate să inducă diferențierea acestora în celule adipoase. Mai mult, metilarea ADN la nivel genomic a evidențiat modificări notabile în timpul diferențierii adipocitelor, sugerând un mecanism dinamic de reglare a adipogenezei. Cercetările pe această temă au arătat o relație clară între metilarea ADN și exprimarea genelor în contextul adipogenezei. La rozătoarele ce le este administrată hrană bogată în grăsimi, metilarea ADN în regiunea promoterului de leptină a fost asociată cu niveluri scăzute de leptină circulante, iar la oameni, metilarea ADN a fost corelată cu modificări de greutate (Paulus și colab., 2017).