Antiepilepticele

Istoric

Se apreciaza ca o importanta parte din populatia globului(0,3-0,6%) sufera de epilepsie, fiind dependenta de utilizarea medicatiei anticonvulsivante. Datorita acestui fapt descoperirea de noi substante cu insusiri antiepileptice cat mai eficace constituie o problema importanta a cercetarii stiintifice in domeniul medicamentului.

Prima substanta utilizata ca antiepileptic a fost bromura de potasiu, in 1857, de catre C. Locock.

In 1912 este introdus in terapeutica fenobarbitalul, ca sedativ si hipnotic, observandu-se ca prezinta si insusiri antiepileptice. Comparativ cu bromura de potasiu actiunea acestuia este superioara, fiind in acelasi timp mai putin toxic.

Daca primele antiepileptice, bromura de potasiu si fenobarbitalul, au fost descoperite intamplator, dupa gasirea unor metode de evaluare a insusirilor anticonvulsivante, s-a trecut la cautarea sistematica de substante antiepileptice. Astfel, in 1937 Meritt si Putnam, utilizand o noua tehnica de producere a convulsiilor la animale prin electrosoc, descopera proprietati anticonvulsivante la difenilhidantoina, introdusa in terapeutica in 1938 sub numele de fenitoina.

In 1944 Richards si Everett au introdus testul producerii de convulsii cu pentetrazol, descoperind insusiri anticonvulsivante la trimetadiona.

In perioada 1945-1950 prin utilizarea acestui test sunt studiate numeroase substante.

In 1951 Chen studiaza insusirile anticonvulsivante ale aproximativ 65 derivati ai fenilsuccinimidei din care se remarca phensuximida si methsuximida. Prima este introdusa in terapeutica in 1953, a doua in 1957, iar ceva mai tarziu, in 1960 capata utilizari terapeutice cea de a treia succimida, etosuximida.

Intre anii 1938-1960 sunt introdusi in terapeutica din SUA doi analogi ai fenitoinei(mephnytoina si ethotoin), doi analogi ai trimetadonei(parametadoina). Spectrul insusirilor farmacologice ale acestor derivati sunt comparabile cu ale medicamentelor “parinte” si sunt utilizate ca atare.

In perioada 1960-1968 se poate vobi de o stagnare in cercetarea de noi medicamente antiepileptice.

Incepand cu anul 1968 sunt reluate sistematic cercetarile in acest domeniu avand ca rezultat obtinerea a trei medicamente antiepileptice importante: carbamazepina, clonazepam si acidul valproic.

De remarcat sunt cercetarile intreprinse in ultimii ani in seria derivatilor GABA, benzodiazepinelor, feniltriazinelor, sulfonamidelor etc., care s-au soldat cu noi modele structurale cu insusiri antiepileptice devenite medicamente: progabide, vigabatrin, CM 40142, gabapentin, lamotrigine etc.

Antiepilepticele sunt substante anticonvulsivante capabile, in doze terapeutice, sa impiedice specific crizele de epilepsiei. Ele pot fi eficace si fata de alte tipuri de convulsii – ex convulsii febrile, cele de meningita.

Medicamentele antiepileptice actioneaza simptomatic. Ele impiedica descarcarea neuronilor patologici din focarul epileptogen si difuzarea excitatiei in afara acestuia. Mecanismul de actiune la nivel molecular este incomplet clarificat dar implica modificari ale canalelor ionice membranare cu impiedicarea depolarizarii sau hiperpolarizare membranara. Este precizata astfel blocarea canalelor de sodiu(fenitoina, carbamazepina, acidul valproic); blocarea canalelor calciului de tip T din creier cu impiedicarea depolarizarii(etosuximida, trimetadiona); deschiderea canalelor clorului cu influx de Cl si hiperpolarizare(barbiturice, benzodiazepine). Totodata ar fi influentata actiunea unor neurotransmitatori centrali- benzodiazepinele si barbituricele faciliteaza actiunea GABA; vigabatrina creste concentratia acestuia iar lamotriginul impiedica eliberarea glutamatului(neurotransmitator excitator).

Tratamentul antiepileptic este necesar atunci cand crizele sunt frecvente. Schema de tratament si posologia trebuie individualizate pentru a obtine eficacitate maxima cu reactii adverse cat mai mici. Se recomanda administrarea initiala a unui singur medicament, incepand cu o doza mica, care se creste progresiv pana la realizarea efectului dorit, adica suprimarea completa a crizelor sau racirea si reducerea intensitatii lor, compatibila cu o viata sociala normala. La nevoie se asociaza doua sau trei substante active, care se introduc pe rand, in acelasi mod. Considerand problemele ridicate de disponibilitate variata a diferitelor preparate farmaceutice, de variatiile individuale in metabolizarea unor epileptice, de lipsa de cooperare din partea unor bolnavi(fireasca in conditiile tratamentului de durata), ca si de interactiunile de ordin farmacocinetic ale asociatiei antiepileptice, este necesar ca dozarea sa fie urmarita cu atentie, folosind criterii clinice si uneori monitorizand nivelurile sanguine de medicament. Reducerea dozelor sau suprimarea unui medicament trebuie facuta treptat, deoarece exista pericolul declansarii starii de rau epileptic.