Esteri ai betulinei cu potențial terapeutic

Produsele naturale au fost utilizate în medicină de mii de ani și încă joacă un rol important în descoperirea medicamentelor moderne. Triterpenele sunt metaboliți secundari ce se găsesc în tot regnul vegetal. Acestea sunt sintetizate în plante prin ciclizarea scualenului (care conține 6 resturi de izopren ) (2)

Triterpenele tetraciclice si pentaciclice sunt cele mai numeroase. Triterpenele pentaciclice sunt împărțite în categorii bazate pe structura scheletului : gammacerani, homani, lupani, oleani și ursani. Acestea se găsesc în cantități considerabil în mesteacăn (în frunze sau în scoarță ). Triterpenoidele s- au dovedit a avea acțiuni importante în multe boli. (2)

Betulina (figura 1) este un triterpenoid din seria lupanului, și poate fi izolată din scoarța mesteacănului alb (Betula spp) reprezentând aproximativ 30% din masa uscată. (2)

(2)

Produșii de oxidare ai betulinei: acid betulinic și acidul betulonic au numeroase proprietăți farmacologice: activitate antivirală (incuzând activitatea anti-HIV), antiinflamatoare, antimalarică, anti - Leichmania, antitumorală. Acțiunea anticanceroasă a acidului betulinic se datorează perturbării directe a mitocondriilor, prin modularea nivelelor grupului de proteine Bcl-2 ( B-cell limphoma 2) și prin blocarea factorului nuclear kappa B. În ceea ce privește acțiunea anti-Leichmania acidul dihidrobetulinic s-a demonstrat ca produce apoptoza prin inhibarea ADN-topoizomerazei. Adăugând diferite grupari esterice la C28 din structura acidului betulinic, betulinei sau acidului dihidrobetulinic a îmbunătățit acțiunea anti-Leishmania. (2)

Triterpenoidele , avănd în general o solubilitate în apă scăzută , au de asemenea și o slabă biodisponibilitate a componentelor Pentru a înbunătăți solubilitatea în apă și biodisponibilitatea derivaților betulinei se pot face diverse modificări structurale.

Betulina poate fi esterificata la gruparea hidroxil de la C din poziția 3 la gruparea hidroxil de la C din poziția 28 Aceste funcționalități pot fi utilizate la sinteza unor derivați betulinici mai activi și cu specificitate mai mare.(2)

ESTERI AI BETULINEI CU ACIZII CUMARIN-3-CARBOXILIC ȘI 3,4,5-TRIMETOXIBENZOIC

Motivul pentru care au fost aleși acesti acizi se bazează pe cercetările anterioare care au arătat că acidul cumarin-3-carboxilic si acidul 3,4,5-trimetoxibenzoic prezintă acțiune anti-HIV, antitumorală si antiinflamatoare. Mai mult decât atât, grupările hidroxil din pozițiile 3 si 28 ale betulinei, grupări ce participă la reacția de esterificare, sunt esențiale pentru existența unei bune acțiuni anti-HIV. (1)

Compușii obținuți în urma esterificării betulinei cu acizii cumarin-3-carboxilic si 3,4,5-trimetoxibenzoic sunt betulin-28-esteri si betulin-3,28-diesteri (figura 2).

FIGURA 2 Esteri ai betulinei cu acizii cumarin-3-carboxilic si 3,4,5-trimetoxibenzoic (1)

Procedura utilizată pentru prepararea esterilor constă în reacția directă dintre betulină și acidul corespunzător. Datorită reactivității diferite a celor două grupări hidroxil s-au obținut inițial doar monoesteri in poziția 28 și diesteri în pozițiile 3 și 28.

Condițiile de reacție considerate optime sunt : 2.5-3 echivalenti de acid in diclormetan și la temperatura camerei.