Hemofilia

Generalitati

Hemofilia este considerata cea mai severa coagulopatie. Termenul a fost introdus de Schonlein in 1820, desi boala este cunoscuta de peste 2 000 de ani. Abia in 1947 a fost recunoscuta asocierea tabloului clinic cu nivelurile serice scazute ale FVIII. Ulterior, proteina cu activitate coagulanta care corecteaza defectul de coagulare a fost numita FVIIIc iar expresia antigenica a acestei proteine poarta numele de FVIII Ag (antigen). In hemofilia A atat proprietatile functionale, cat si cele imunologice sunt anormale sau deficiente. In 1952 a fost demonstrata scaderea nivelurilor serice ale FIX in boala Christmas (numita hemofilie B). Incidenta hemofiliei A este de 1:5000 si de 1:3000 pentru hemofilie Bin populatie, fiind a doua coagulopatie ca frecventa, dupa boala von Willebrand. Din totalul cazurilor de hemofilie, un procent de 80-85% este reprezentat de hemofilia A, si doar 15-20% sunt cazuri de hemofilia B. Boala este mai rara pe continentul African sau in China. Hemofilia A este de 4-6 ori mai frecventa decat hemofilia B. Romania ocupa unul dintre locurile fruntase in Europa, la nivelul intregii tari fiind inregistrate aproximativ 2.200 de cazuri de hemofilie

Factorul VIII este o proteina cu greutate moleculara de 80000 daltoni. In plasma factorul VIII este gasit numai pe suprafata factorului von Willebrand cu rol de “carrier”. Factorul VIII are cativitatea coagulanta numai cand se combina cu acest factor von Willebrand. Factorul VIII este sintetizat de celula parenchimului hepatic. Concentratia lui este de 10 mg/l, fiind foarte susceptibil la proteoliza, de aceea este denumit si factorul labil al coagularii. Durata de viata este de 8-12 ore. Activitatea factorului VIII este masurata biologic prin capacitatea sa de a actiona drept cofactor al factorului IX. Factorul von Willenrand, purtatorul lui in circulatie, poate precipita cu anticorpi specifici, de aceea acest factor mai este cunoscut sub numele de antigen al factorului VIII (factor VIII-Ag). In hemofilie cantitatea de factor von Willebrand este normala, desi activitatea coagulanta a factorului VIII este depresata. Observatia este importanta pentru descoperirea femeilor purtatoare de tara hemofilica, care vor avea o activitate coagulanta pe fiecare unitate de factor von Willebrand redusa la jumatate comparativ cu indivizii normali.

2.Genetica hemofiliei

Genele care codifica sinteza FVIII si IX sunt localizate pe bratul lung al cromozomului X, in locusuri diferite. Gena FVIII are 186 Kb (kilobaze) cu 26 de exoni si 25 introni, iar gena FIX are doar 34 Kb cu 8 exoni si 7 introni. Prin urmare ambele tipuri de hemofilie se transmit recesiv X-linkat. Transmiterea intrafamiliala a bolii urmeaza urmatorul "pedigree": copiii de sex masculin care apar dintr-un barbat hemofilic si o femeie sanatoasa vor fi sanatosi (mostenesc cromozomul X de la mama), in schimb toate fiicele vor fi purtatoare (mostenesc cromozomul X de la tata); o femeie purtatoare va transmite boala la jumatate dintre copiii de sex masculin si statusul de purtator la jumatate dintre fiice. Totusi, un istoric familial negativ nu exclude hemofilia A deoarece in 20-30 dintre cazuri au fost identificate mutatii spontane ale genelor FVIII. In hemofilia B rata mutatiilor spontane este foarte redusa iar ancheta familiala este de regula pozitiva. Predispozitia la mutatii spontane, poate fi explicata prin marimea genei FVIII si prin prezenta unor regiuni intragenice cu activitate foarte crescuta.

Mecanismele de producere a defectelor genice sunt reprezentate de: deletii, insertii, mutatii variate incluzand substitutii de aminoacizi sau transpozitia unor baze. Studiile de biologie moleculara au demonstrat existenta unei legaturi intre amplitudinea defectelor genice si severitatea bolii, insa exista o variabilitate a fenotipului clinic la bolnavii cu acelasi defect molecular, insuficient explicata. De asemenea, exista o corelatie intre defectele moleculare genice si aparitia anticorpilor inhibitori la bolnavii cu hemofilie A. Peste 70% dintre bolnavii cu deletii largi, multidomeniu sau mutatii nonsens in domeniul A3-FVIII dezvolta inhibitori serici anti-FVIIIc.